Dra. Isabel Lorda Sánchez

Consejo genético en Osteogénesis Imperfecta

Dra. Isabel Lorda Sánchez
Servicio de Genética.
Fundación Jiménez Díaz.

El estudio genético sigue siendo poco accesible para la mayoría de las personas con Osteogénesis Imperfecta. Lo que sí es accesible para todos, de alguna manera, es el consejo genético. Por ello, hemos elegido este tema para desarrollar a continuación.

El consejo genético es un proceso de comunicación en el que tras la necesaria valoración clínica se proporciona a individuos afectados de una enfermedad genética y/o sus familiares información sobre:

• La enfermedad.
• Riesgo de padecerla.
• Riesgo de transmitirla.
• Posibilidad de prevenirla.
• Posibilidad de tratarla.

Por tanto, el consejo genético va a tener una serie de fases:

1. Establecer un diagnóstico preciso.
2. Calcular el riesgo.
3. Transmitir la información.

Lo primero que hay que hacer es elaborar un diagnóstico, ya que si nosotros no sabemos a qué enfermedad nos estamos enfrentando no vamos a poder calcular el riesgo y no vamos a poder transmitir ningún tipo de información.

Para ello, vamos a tener que hacer una consulta, un estudio e interpretar los datos correspondientes al estudio.

La consulta de genética tiene una parte que no se diferencia de una consulta normal. Tendremos que hacer una anamnesis y una exploración clínica.

Quizás haya que dirigir un poco el interrogatorio hacia aquello que nos interesa.

Hay una serie de rasgos más específicos de una consulta de genética, como es el árbol genealógico, así como una recogida de muestras biológicas, de lo que hablaremos un poco más adelante.

En el árbol genealógico, a través de unos signos que los hemos estandarizado para entenderlos todos, que van cambiando conforme van aumentando las familias. Es muy importante para nosotros tener un árbol genealógico que nos deje muy claro quiénes están afectados y quiénes no, así como la edad de los diferentes miembros y el momento del diagnóstico. Para nosotros es importante conocer al mayor número de familiares posible y, en un momento determinado, poder establecer una consanguinidad que ellos ni siquiera se hubieran planteado que tuviera relación entre las familias.

Otra de las características de nuestra consulta es que para nosotros es importante el hecho de tomar muestras biológicas. Nos encontramos en muchas ocasiones con parejas que, en un momento determinado, les han diagnosticado que tenían un feto afectado de Osteogénesis Imperfecta, cuando todos sabemos que a nivel fetal se puede confundir con otras enfermedades y por ello es muy importante siempre que se puedan recoger muestras biológicas. Dichas muestras biológicas pueden permitirnos establecer claramente mediante un diagnóstico genético cuál es la enfermedad con la que nos vamos a enfrentar.

Respecto al estudio genético, una cosa muy importante es que nosotros hemos de elegir la técnica adecuada, la más apropiada.

Hay muchísimas técnicas dentro del estudio genético. Por ejemplo, si estamos ante un caso de Síndrome de Down, la técnica adecuada que vamos a emplear es realizar un careotipo. El Síndrome de Down se caracteriza porque tiene una trisomía 21, pero en el caso de la Osteogénesis Imperfecta, sabemos que los genes relacionados con esta patología están en el cromosoma 7 y en el 17, pero con un careotipo nunca nos va a dar la información sobre la Osteogénesis Imperfecta.

La Dra. Lorda y el Dr. de las Heras durante el Congreso

Nosotros tenemos que ir a los genes, a aquello que forma los cromosomas y hacer el estudio a nivel del ADN. Sin embargo, no voy a tratar el tema de las técnicas genéticas porque son técnicas complejas.

Respecto a la Osteogénesis Imperfecta, el estudio genético es complicado ya que son genes muy grandes y no se realiza en ningún sitio público actualmente en España.

Hay laboratorios privados donde se realiza, pero no de manera general dada su complejidad.

Otro aspecto muy importante es la interpretación de esos resultados, ya que no en todas las ocasiones resulta fácil o sencillo. Por ejemplo, uno de los problemas que nosotros nos encontramos a la hora de interpretar unos resultados es diferenciar entre lo que es una mutación y lo que es un polimorfismo. Una mutación es aquello que va a repercutir verdaderamente en la clínica del paciente, mientras que un polimorfismo es una alteración que hay a nivel del ADN, pero que no tiene repercusión en la clínica.

En ocasiones, nosotros no podemos encontrar la diferencia y debemos recurrir a bases de datos.

Otro de los problemas en la interpretación es la expresión variable. En el caso de la Osteogénesis Imperfecta, hay una cierta expresión variable, pero no es tan grande. Sí que es cierto que dentro de una familia, cuando hay una mutación concreta, pueden aparecer las fracturas un poco antes o un poco después, pero la expresión no es tan variable como en otras enfermedades. Sí que en un momento dado el saber si alguien tiene o no tiene la enfermedad, es portador o no de ella, va a ser muy importante a la hora de interpretar los resultados.

Es decir, lo primero que hemos comentado dentro del consejo genético y de sus fases es la necesidad de establecer un diagnóstico preciso a través de la consulta, del estudio y de la interpretación. Una vez tenemos claro qué es lo que tiene el paciente, hemos de pasar a la segunda fase:

• Calcular el riesgo de padecer la enfermedad, de transmitirla, etc.

Como ya hemos visto, a la hora de calcular el riesgo, para nosotros es importante contar con ese árbol genealógico que nos va a servir de información.

Sabemos que la Osteogénesis Imperfecta es una enfermedad autosómica dominante. ¿Qué significa esto? Pues que aquel que la padece, tiene un 50% de probabilidades de transmitírsela a sus hijos.

Cuando se ha transmitido una vez, ¿ya no vuelve repetirse? La respuesta es no: cada vez que el afectado tenga hijos, tendrá un 50% de probabilidades de transmitir la enfermedad.

En la mayor parte de los casos se trata de una alteración “de novo” (aproximadamente un 25%). En el caso de que una persona tenga Osteogénsis Imperfecta y haya tenido un hijo con esta enfermedad, en principio habría que decir que el riesgo es similar al de la población general. Por una parte, sabemos que la Osteogénesis Imperfecta no es tan clara como en otras enfermedades. Por ejemplo, en la acondroplasia, que es el enanismo más conocido, influye la edad paterna. En la Osteogénesis Imperfecta influye la edad, pero no tanto, aunque sí es relevante cuanto más mayores son los padres, ya que más probabilidades hay de que tengan mutaciones nuevas. Fundamentalmente, los espermatozoides, aunque también los óvulos, cuanto más tiempo lleven en vida más probabilidad hay de que haya habido una mutación. Aunque en la Osteogénesis Imperfecta no es tan clara esta influencia de la edad de los padres, sí puede influir a la hora de que aparezca una mutación de nuevo.

Otra de las cosas importantes es que aunque la Osteogénesis Imperfecta es una enfermedad autosómica dominante no se puede decir exactamente que el riesgo de que aparezca un nuevo caso en la familia sea prácticamente el mismo que el de la población general.

Algunas veces, aunque en una persona no se observe Osteogénesis Imperfecta a nivel de sus huesos o a nivel de su cuerpo, puede presentar algunas células dentro de su cuerpo, entre ellas por lo menos alguna parte de las células de las gónadas (de aquellas que dan lugar a los espermatozoides, o a los óvulos, y que van a crear la nueva vida), que tienen células con esa mutación de la Osteogénesis Imperfecta.

De alguna manera, dentro de esas gónadas, alguna parte cuenta con esa mutación. Este hecho se ha demostrado ya que se han realizado estudios en los que en la sangre se ve que el padre sólo tiene lo que llamamos el WT, es decir, que no tiene ninguna mutación; sin embargo, en sus espermas tiene tanto el WT como la mutación.

Es decir, a nivel de sus gónadas hay una cantidad de células que presentan esa mutación. Eso es lo que hace que en algunas de las Osteogénesis Imperfecta (tipo II fundamentalmente) podamos decir que hay entre un 2 o un 5% de los casos que presentan mosaicismo gonadal y que el riesgo de repetición en esos casos no es igual que en el de la población en general, sino que podemos hablar de un 5% de riesgo.

Sin embargo, no nos sirve de nada hacer todos estos estudios si luego no somos capaces de:

Transmitir la información (3ª fase) a la familia.

La información la hemos de transmitir tanto oralmente como escrita para que la familia sea capaz de leer la información, de repasarla, de mirarla de nuevo y, si hace falta, volver a la consulta otra vez después de haber leído la información y haberla procesado.

En el informe genético hay que tener en cuenta que éste no debe ser ilegible ni incomprensible. La familia tiene que poder entender qué significa la información que le estamos dando.

¿Qué hemos de poner en ese informe genético? Debería incluirse la repercusión fenotípica: cuánto, cuándo y cómo se van a producir las diferentes manifestaciones. Esto no siempre es tan fácil ya que, en el caso de la Osteogénesis Imperfecta, no todos los afectados tienen la primera fractura en el mismo momento y tampoco van a repetir las fracturas con la misma periodicidad.

Hay una diferencia de expresión, que en el caso de la Osteogénesis Imperfecta nos va a resultar difícil de establecer, pero vamos a intentar transmitirle lo que nosotros sabemos por las publicaciones y lo que sabemos por nuestra propia experiencia con diferentes pacientes.

A continuación, trataremos el concepto de diagnóstico, de la posibilidad de que en el informe podamos dar un diagnóstico prenatal o un diagnóstico preimplantacional.

En principio, el diagnóstico prenatal se define como acciones prenatales que tengan como objeto el diagnóstico de un defecto congénito, entendiendo por tal toda anomalía del desarrollo morfológico, estructural o funcional.

En principio, en la Osteogénesis Imperfecta, se puede realizar un diagnóstico prenatal no invasivo (ecografía)

• Tipo II y III: semana 14-18
• Tipo I: 3º trimestre y no siempre se puede realizar

¿Qué tipo de diagnóstico invasivo se podría llegar a hacer? Existe la biopsia corial y la amniocentesis.

Una cosa que debemos tener todos clara es que para hacer un estudio genético prenatal es siempre imprescindible que se haya hecho el estudio genético al progenitor afectado para conocer la mutación. No podemos hacer un diagnóstico prenatal a una persona que presenta Osteogénesis Imperfecta y que nunca se ha estudiado genéticamente.

El diagnóstico preimplantacional: Es un procedimiento que se basa en las técnicas de reproducción asistida. Para ello, se toman óvulos de la mujer y espermatozoides del hombre. Se inyecta el espermatozoide y se cultiva el zigoto. Cuando el embrión ha empezado a crecer se toma una determinada célula de éste y se hace el correspondiente estudio y, en principio, se implantan sólo aquellos embriones que no tienen esa alteración.

Pero igual que ocurre en el caso del diagnóstico prenatal, para hacer cualquier estudio de implantación es imprescindible siempre hacer el estudio genético al progenitor.

Otra de las cosas que tenemos que hacer en nuestro informe genético es la prevención y el tratamiento. No obstante, en la Osteogénesis Imperfecta no existe la prevención primaria, pero sí una posibilidad de diagnóstico prenatal y preimplantacional. Tampoco existe el tratamiento completamente curativo, pero sí tratamientos paliativos que mejoran la calidad de vida del afectado.

Por último, cabe hacer dos puntualizaciones. Cuando damos consejo genético hemos de tener en cuenta ciertos aspectos éticos que para nosotros son importantes:

1. Respecto a la libertad de elección. Es voluntario realizar un determinado estudio. Algunas personas no quieren saber si son portadoras o no de la enfermedad y eso hay que respetarlo. Por ello, nosotros siempre hacemos un estudio después de obtener un consentimiento informado.
2. El consejo genético no es directivo. Nosotros tenemos que intentar transmitir que el consejo genético es una información objetiva y siempre respetar la libertad de las personas de tener un hijo con minusvalía. Es la propia persona la que tiene el poder de decisión.
3. Para terminar, quisiera dar las gracias a AHUCE, a los pacientes y familiares, a los compañeros que siempre colaboran y fundamentalmente a todos vosotros.

Dra. Isabel Lorda Sánchez Servicio de Genética. Fundación Jiménez Díaz