Dr. Carlos Gómez

Osteogénesis Imperfecta: asignatura pendiente

Dr. Carlos Gómez.
Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral. Instituto Reina Sofía de Investigación.
Hospital Central de Asturias.

El título de esta ponencia ha sido escogido por una paciente mía, que siempre dice que la Osteogénesis Imperfecta es una asignatura pendiente en el trabajo que actualmente desarrollamos los grupos de médicos interesados en las enfermedades metabólicas óseas, que nos centramos más en el estudio de otras enfermedades con mayor impacto epidemiológico en la población.

Realmente, lo que voy a tratar son algunos aspectos de la Osteogénesis Imperfecta que son comunes con el metabolismo óseo y que explican, por ejemplo, por qué los bifosfonatos son importantes en el tratamiento de la enfermedad o por qué hay más fracturas antes de la adolescencia y después y, en el caso de la mujer, cuando llega la menopausia.

Aspectos comunes del metabolismo óseo:

Me gustaría recordarles que el hueso es un tejido vivo y que tiene una serie de funciones y una serie de procesos biológicos que se encargan de renovar el hueso, de mantenerlo vivo, de que crezca y de que sea adecuado para realizar estas funciones.

Todos renovamos la totalidad de nuestro esqueleto cada 8-10 años y es el proceso de remodelado el que se encarga de ello. En un momento dado, en una zona cualquiera de nuestro esqueleto, aparece una señal que puede ser química, bioquímica, hormonal o mecánica que “activa” a las células del hueso (osteoblastos) que emiten una serie de señales que estimulan la activación de los osteoclastos y empiezan a remover, a quitar hueso. Más tarde, y en un complejo sistema de interrelación celular, intervienen los osteoblastos y forman hueso allí donde previamente ha sido digerido y, en su estricto, si todo fuese normal, el balance sería neutro, es decir, se habría renovado una cantidad determinada de tejido.

Sin embargo, sabemos que con el paso del tiempo, muchas veces, no se forma todo el hueso porque se ha reabsorbido y se pierde hueso. Éste es el caso de la osteoporosis. En algunas enfermedades, en el proceso de renovación y, sobre todo, en los momentos en los que la renovación es muy acelerada, el osteoide o matriz proteica del hueso, si el osteoide o matriz proteica del hueso no está en buenas condiciones o no está adecuadamente mineralizado puede disminuir la resistencia del hueso.

Los mecanismos que están implicados son múltiples, pero hay una cosa que es importantísima y que se ha sabido en los últimos años y es que todo está gobernado por osteoblastos y osteocitos, que son osteoblastos quiescentes, que están dentro del hueso y recogen las señales del mecanostato, de cómo se comporta el tejido óseo al transmitir las fuerzas mecánicas y que hacen que se inicie todo el proceso de remodelado óseo.

El período de reabsorción dura un par de semanas. La fase reversa se prolonga unos 50 días y hasta que se mineraliza y se completa todo el relleno de la zona pueden pasar entre 200 y 240 días.

Esto quiere decir que en un paciente que tenga el remodelado muy elevado va a haber muchas zonas que van a estar o con déficit relativo de hueso temporal o con el hueso nuevo insuficientemente mineralizado y por eso en la Osteoporosis Postmenopáusica o en otras enfermedades, como la propia Osteogénesis Imperfecta, cuando aumenta el remodelado, aumenta la fragilidad ósea.

Aspectos específicos de la Osteogénesis Imperfecta:

En la Osteogénesis Imperfecta, también ocurre parte del proceso descrito más arriba y además si el osteoide tiene alguna anormalidad va a perder características, pero no se libran de tener este grado de fragilidad adicional que supone el hecho de tener el hueso en alto remodelado. Por eso, las fracturas aparecen más antes de la adolescencia y después en el período de las postmenopausia.

Existe una gran convergencia entre la osteoporosis y la Osteogénesis Imperfecta hasta el punto de que actualmente podríamos decir que la definición que se tiene de la osteoporosis sirve perfectamente para la Osteogénesis Imperfecta: alteración de la resistencia ósea que predispone a un mayor riesgo de fractura.

Obviamente, en la patogenia de la osteoporosis la explicación de por qué pasan las cosas, hay muchas más condiciones y menos específicas que en la Osteogénesis Imperfecta. Pero los pacientes de O.I. están sometidos a las reglas generales como cualquier otro paciente que no tenga esa enfermedad. Por lo cual, también va a tener cierta relevancia.

En el caso de la Osteogénesis Imperfecta, el problema radica en la síntesis adecuada entre cantidad y calidad del colágeno. El colágeno, en el hueso, forma el entramado proteico sobre el que se deposita el mineral y es lo que le da plasticidad y elasticidad, mientras que el mineral lo que da es resistencia.

Ya saben ustedes que hay mutaciones que provocan la existencia de diferentes tipos de proporcionalidad en cuanto al colágeno normal o anormal y esto condiciona en gran medida los tipos de presentación clásicos de Sillence de la Osteogénesis Imperfecta.

Incluso hay formas que se han descrito más recientemente en las cuales todavía no se ha determinado el tipo de mutación que puede haber, como son las V, VI y VII.

Es decir, que incluso en el aspecto más puro de la Osteogénesis Imperfecta, en el más específico, las cosas aún no están completamente claras. De hecho, a principios de 2007 se ha publicado que en algunos de estos tipos, sin mutación definida en el gen regulador de la síntesis del colágeno, el trastorno radica en la regulación de la forma de plegarse el mismo.

Lo que más define a la Osteogénesis Imperfecta es la gran variabilidad que existe en la expresión clínica intra e intergrupo. Por eso, es muy relevante también estudiar o procurar prestar atención a otros factores generales que afecten a la biología del hueso y que también pueden influir o modular la expresión clínica de la enfermedad.

Tratamiento médico de la Osteogénesis Imperfecta:

Hay que insistir en que a día de hoy no hay ningún tratamiento médico con una indicación específica aprobada para la Osteogénesis Imperfecta.

A partir de ahí, cabría plantearse los tratamientos específicos, que sin duda serán el futuro, pero que actualmente están inmaduros por no haber sido testados con garantía científica en pacientes con Osteogénesis Imperfecta.

La terapia génica, que consistiría en transfectar las células para corregir el gen que está defectuoso, se ha conseguido hacer en animales; en cambio, en humanos todavía está más retrasado.

La terapia celular, que consistiría en sustituir todas las células defectuosas a través de una limpieza del hueso y la utilización de células madre, implica notables dificultades.

Probablemente, el primer tratamiento médico que se aplicará en el futuro será el bloqueo de la expresión de los genes defectuosos, de ese gen que no funciona, que hace que no se sinteticen bien las cadenas de colágeno, con ARN de interferencia. Con lo cual, únicamente se formaría el colágeno que produjese el gen adecuado.

Público asistente.

Hasta entonces, tendremos tratamientos no etiológicos, que son potencialmente todos aquellos agentes terapéuticos que actúan sobre el hueso.

¿Puede haber tratamientos efectivos en pacientes con Osteogénesis Imperfecta sin modificar la capacidad de síntesis del colágeno?

Obviamente, dado que siempre que hay un alto remodelado, da igual de qué enfermedad metabólica ósea estemos hablando, lo que disminuye la resistencia ósea, si atenuamos dicho remodelado aumentará la resistencia.

El remodelado se activa si localmente se detecta un aumento de tensión local (mecanostato), es decir, una inadecuación de la respuesta del tejido a las fuerzas que recibe. Esto puede explicar por qué pacientes con Osteogénesis Imperfecta tienden a tener un mayor remodelado de lo normal, porque la transmisión de las fuerzas a través del hueso hacen que el osteocito perciba que las cosas no van bien e interprete que hay que renovarlo.

Público asistente.

Pero no hay que olvidar que el remodelado se activa si el organismo necesita minerales (calcio), por eso es muy importante la dieta y la adecuación de la vitamina D.

Existen períodos en la vida en los que casi es un proceso fisiológico un aumento del remodelado (infancia, pubertad y menopausia).

Agentes terapéuticos en metabolismo óseo

Hace unos años, sólo disponíamos de 3 o 4 medicamentos para tratar el metabolismo óseo y el resto no existían. Hoy, prácticamente, todos estos medicamentos están en fases muy avanzadas de investigación clínica en enfermedades metabólicas óseas (casi todos en osteoporosis y alguno en Osteogénesis Imperfecta).

• Calcio
• Vitamina D
• Estrógenos
• Calcitonina
• Bifosfonatos
• Estroncio
• PTH
• Factores de crecimiento
• Moduladores estrogénicos selectivos (Raloxifeno, Droloxifeno)
• Esteroides gonadomimétricos (Tibolona)
• Sistema RANKL OPG (Denosumab)
• Otros antirresortivos

Probablemente, en el futuro haya que seguir prestando atención, sobre todo, a los que tienen mecanismos más novedosos.

Respecto al calcio y a la vitamina D, a pesar de que no sean tratamientos para la Osteogénesis Imperfecta como tal, dado que una de las funciones del hueso es ser reserva de minerales, son necesarios, pero no suficientes. Los niveles de vitamina D tienen que ser adecuados para la edad y conforme se crece se necesitan valores superiores de vitamina D.

De los bifosfonatos, me gustaría comentarles que ha habido muchos bifosfonatos que se han estudiado con mayor o menor fortuna e intensidad en Osteogénesis Imperfecta y que únicamente desde el año 2004 tenemos estudios científicos de calidad, ensayos clínicos aleatorizados y controlados. En estos, se compara un fármaco frente a un placebo y se estudian los efectos positivos. Para ello, se utilizan diversos marcadores de eficacia:

• Incidencia de fracturas.
• Marcadores de remodelado óseo.
• Masa ósea.
• Calidad de vida.

Del alendronato, existen algunos estudios aleatorizados que reflejan una respuesta excelente en la masa ósea (en un estudio de tres años de duración sobre 64 pacientes, de 37-12 años), pero que, paradójicamente, no encontraban efectos en las fracturas.

¿Acaso el alendronato no sirve para prevenir fracturas en Ostegénesis Imperfecta de Tipo I? La respuesta está en la edad del grupo de estudio. Eran pacientes jóvenes, con bajo riesgo de fractura porque ya no estaban con un alto remodelado, como se observa en edades prepuberales. Entonces, aunque mejoren las condiciones, no tiene potencia para alcanzar la valoración en el efecto antifractura.

Respecto al Neridronato, en un estudio se observó (estudio de tres años de seguimiento realizado a 64 pacientes, de entre 6-11 años, de tipos I-II-IV) una disminución progresiva del número de fracturas tras la administración de este fármaco.

¿Y el futuro?

El futuro es muy esperanzador, pero la esperanza, si se acompaña de precipitación, puede producir fracasos y decepciones. Y esto lo digo porque hay medicamentos (Denosumab) que son capaces de modular todo el sistema de remodelado óseo de una forma absolutamente novedosa, bloqueando las señales que emite el organismo para producir que aumente el número en la función de los osteoblastos. Se ha visto que, incluso con una inyección subcutánea cada 6 meses, son capaces de incrementar de manera significativa los valores de masa ósea similares a cualquier bifosfonato y que ya sabemos que también puede prevenir las fracturas, pero que antes de utilizarse en Osteogénesis Imperfecta deberían ser testados adecuadamente en pacientes con dicho proceso clínico.

Lo mismo ocurre con los agentes anabólicos, como la PTH, que a día de hoy es el médicamente más poderoso para recuperar la arquitectura ósea y para disminuir la incidencia de fracturas en osteoporosis. Pero este medicamento debería estar absolutamente contraindicado para niños con Osteogénesis Imperfecta ya que están en crecimiento y, por ello, sometidos a potenciales efectos adversos graves a largo plazo. Pero, sí podría ser una solución para los adultos con Osteogénesis Imperfecta en formas leves o moderadas.

Sin embargo, no debería utilizarse hasta que no se hubiera hecho un estudio en el que se demostrase seguridad y eficacia en el caso particular de esta enfermedad.

Otra caso similar ocurre con el Ranelato de Estroncio. Es un metal pesado que ocupa el lugar del calcio a nivel de hueso y tiene dos efectos, todavía no muy bien aclarados: por un lado, disminuye la actividad de los osteoclastos y, por otro, estimula a los osteoblastos a producir nuevo hueso.

En osteoporosis se ha demostrado que es eficaz, que disminuye las fracturas, pero al ser un metal pesado interfiere en el control evolutivo de las densitometrías, magnifica el efecto sobre la masa ósea.

No se puede asumir el perfil riesgo/beneficio de los fármacos aprobados para la osteoporosis para la Osteogénesis Imperfecta, pese a que compartan muchos mecanismos y muchas propiedades que “teóricamente” lo puedan parecer.

Investigación en la Osteogénesis Imperfecta:

Son necesarios estudios de investigación específicos de la Osteogénesis Imperfecta. Lo que hay que hacer es potenciar estos estudios.

¿Cuál es la situación actual de la investigación en Osteogénsis Imperfecta? Aquí les muestro el peso relativo de la investigación en Osteogénesis Imperfecta en el Congreso americano de metabolismo óseo (ASBMR, Filadelfia, 2006), el congreso sobre huesos más importante del mundo:

• De 2.124 estudios presentados, 8 estaban relacionados con la Osteogénesis Imperfecta
• 3 eran de tratamiento: 2 de ramidronato y 1 de risedronato
• 2 de diagnóstico con marcadores de remodelado óseo
• 2 de genética
• 1 de otros reguladores que intervienen (TGF B)

Respecto al diagnóstico clínico, ya hay dos marcadores del remodelado óseo como la relación entre dos tipos de marcadores que se utilizan en osteoporosis que parece que pueden identificar 2 enfermedades completamente diferentes, entre ellas la Osteogénesis Imperfecta.

La relación de casos de Osteogénesis Imperfecta respecto del total de estudios es todavía mucho más inferior a la relación que hay de prevalencia de unas enfermedades y otras, pero se sigue investigando.

Proyecto FIS

A continuación, me gustaría citar un proyecto que nació en nuestro servicio y que de lo que trata es de realizar un estudio epidemiológico y biológico para saber cuál es el estado actual de la Osteogénesis Imperfecta en nuestro país a través de:

• La creación de un registro nacional en el que se incluyan la mayor parte de personas con Osteogénesis Imperfecta de España. Los objetivos de este registro serían:
  • conocer las características de los pacientes con Osteogénesis Imperfecta en España y su repercusión sobre la calidad de vida
  • promover la investigación clínica y básica en la Osteogénesis Imperfecta
  • promover la educación, el asesoramiento genético y el tratamiento con bases científicas razonables de todos los pacientes con Osteogénesis Imperfecta.
• Establecimiento de un diagnóstico de certeza que permita conocer el patrón diferencial de la enfermedad y el porqué de su elevada variabilidad. Los objetivos del diagnóstico son:
  • estudio de polimorfismos y mutaciones en los genes ColA1 y Col2A2 y otros factores vinculados con el metabolismo óseo y del colágeno y de su relación con los tipos clínicos, el patrón, el número de fracturas y la masa ósea.
  • Estudio de la expresión génica y proteica mediante técnicas de proteómica y chips genéticos sobre cultivos primarios de fibroblastos y osteoblastos.
  • Basándonos en los dos puntos anteriores, valorar posibles dianas terapéuticas diferenciales entre paciente

Evidentemente, nos gustaría que participasen todos los pacientes con diagnóstico clínico de Osteogénesis Imperfecta de la forma más completa posible o, al menos, sería importante su participación en el registro epidemiológico. Para ello, se les invitará a colaborar y realizarán un cuestionario epidemiológico, en el que podrán aportar datos clínicos, tales como una historia de fracturas, masa ósea, y cuestionarios de calidad de vida.

A partir de ahí, pueden participar en diferentes grados:

• Estudio de mutaciones del gen codificador del colágeno y polimorfismos genéticos vinculados a la biología del hueso en sangre periférica (se extrae una muestra de sangre para el estudio y almacenamiento del ADN restringido a aspectos relacionados con el metabolismo óseo)
• Diagnóstico molecular de la Osteogénesis Imperfecta. Pacientes que consientan la obtención de una muestra cutánea mediante punch dermatológico para el cultivo de fibroblastos y caracterizar la producción de colágeno por los mismos.
• Diagnóstico molecular de la Osteogénesis Imperfecta. Los pacientes que sean sometidos a intervenciones ortopédicas, podrán autorizar el cultivo de osteoblastos para que se estudie en éstos la expresión de otros genes implicados en la formación del hueso mediante micro-array.

Registro nacional español
de pacientes con Osteogénesis Imperfecta

Este estudio está abierto, en principio, para cualquier médico o paciente que quiera participar en todo el país.

Siempre debe existir una supervisión médica que certifique que la recogida de datos es correcta y que la recogida de muestras se realiza de forma adecuada. En el caso de que el médico que atiende al paciente no quiera colaborar, se asignará un profesional del Grupo de trabajo en Osteogénesis Imperfecta de la Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral (SEIOMM) que se encuentre próximo al lugar de residencia del paciente.

Con fondos propios vamos a empezar a hacer este registro en diciembre del 2007 con nuestros pacientes de Oviedo, algunos de Barcelona y de Granada.

Ya hemos encontrado una frecuencia de una mutación aleica 10 veces superior en pacientes con Osteogénesis Imperfecta respecto a población general, e inicialmente nos planteamos las siguientes posibilidades:

1. Esta mutación disminuiría la actividad de esta enzima que digiere el colágeno, que produciría un bajo remodelado, con lo que, al no renovarse el hueso viejo, daría lugar variantes más severas de la enfermedad.
2. Una actividad disminuida colágeno-lítica de destrucción del colágeno haría que ese remodelado fuese menos agresivo. El colágeno estaría en un estado menos agresivo y daría variantes más leves de la enfermedad, lo cual supondría una ventaja evolutiva que condicionaría que hubiese una mayor frecuencia en los pacientes con Osteogénesis Imperfecta de la población general.

Por supuesto, esperamos contar con AHUCE y otras asociaciones de pacientes con Osteogénesis Imperfecta para la difusión de este proyecto.

Dr. Carlos Gómez. Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral. Instituto Reina Sofía de Investigación.